La leucémie est un cancer du sang qui affecte la production et le fonctionnement des globules blancs, les cellules qui aident le corps à combattre les infections. Normalement, chez les vertébrés, la moelle osseuse, où se forment les cellules sanguines, produit des globules blancs sains en quantité contrôlée. Mais en cas de leucémie, la moelle osseuse fabrique un grand nombre de globules blancs anormaux et immatures, qui ne fonctionnent pas correctement. On les reconnaît et distingue facilement des globules blancs anormaux à cause de leur difformité et de leur croissance anarchique. Ils sont incapables d’accomplir les fonctions qui leur étaient destinées, à savoir leur capacité à montrer une réponse immunitaire contre les pathogènes. Ces cellules malades envahissent progressivement le sang, ce qui affaiblit ainsi le système immunitaire et provoque divers symptômes, comme une grande fatigue, des infections fréquentes, des saignements ou des ecchymoses faciles, ainsi qu’une pâleur ou une perte de poids. Il existe plusieurs types de leucémies, certaines évoluant rapidement (aiguës) et d’autres plus lentement (chroniques).

La leucémie touche également certaines espèces marines, notamment les bivalves tels que les moules, les palourdes et les huîtres. Chez ces animaux, la maladie est connue sous le nom de néoplasie hémocytaire et se manifeste par une prolifération anormale des hémocytes, le nom que l’on donne aux globules blancs de ces invertébrés, qui circulent dans l’hémolymphe (l’équivalent du sang chez les invertébrés) et baignent les tissus de la moule, à la recherche de pathogènes. Les tissus peuvent également être infiltrés par les hémocytes anormaux, affectant les organes vitaux tels que la glande digestive. Comme chez l’humain, cette maladie provoque un affaiblissement général des bivalves, qui deviennent moins actifs, notamment dans leur capacité à s’ouvrir ou à se fermer, ou encore à filtrer efficacement. Dans les cas graves, cette maladie peut entraîner la mort, souvent à l’échelle de groupes entiers dans un environnement donné. 

La leucémie démarre quand des cellules souches ou progénitrices du sang ont des altérations dans leur génome qui dérèglent leur prolifération, leur survie et leur différenciation. Ces altérations peuvent résulter de facteurs combinés: mutations spontanées liées à l’âge, prédispositions héréditaires, expositions environnementales, infections virales spécifiques (par les rétrovirus surtout) et états inflammatoires/immunitaires chroniques. Bref, chez les bivalves, et comme chez les humains, les leucémies émergent d’une interaction entre les facteurs génétiques de l’hôte et les facteurs environnementaux. Parmi les facteurs génétiques, on retrouve notamment l’instabilité génomique qui favorise l’émergence de mutations qui mènent notamment à une prolifération anormalement élevée des cellules et leur résistance à la mort cellulaire. Elle peut aussi du même coup affecter la capacité des cellules à réparer les mutations, ce qui peut mener au développement de lignées clonales par sélection de type darwinienne. Le résultat est une expansion clonale de cellules anormales qui envahissent les organes lymphoïdes, comme la moelle osseuse ou le sang. Chez la moule, on retrouve un compte anormalement élevés d’hémocytes qui envahissent l’hémolymphe et les tissus.

D’autres facteurs génétiques entrent également en ligne de compte, comme la capacité de l’hôte à reconnaître et éliminer les cellules anormales (cancéreuses). Par exemple, les cellules leucémiques vont diminuer l’expression à leur surface des molécules qui servent aux cellules du système immunitaire pour reconnaître les cellules cancéreuses (comme les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité, CMH). Elles deviennent ainsi faiblement « immunogènes ». Cette instabilité génétique de l’hôte et la présence de mutations sont favorisées par les facteurs dits « épigénétiques » comme la méthylation de l’ADN génomique.

chimique (hydrocarbures aromatiques polycycliques, métaux lourds, pesticides, etc.) générant stress oxydatif et perturbations endocrino‑métaboliques; températures élevées et vagues de chaleur marines qui accentuent l’hypoxie et la production d’espèces réactives de l’oxygène; fluctuations de salinité et hypoxie chronique en zones eutrophisées; agents biologiques (virus, bactéries opportunistes, réactivation de rétroéléments). Tous ces facteurs favorisent le développement de la maladie de plusieurs façons, et principalement en accroissant l’instabilité génomique (incluant « l’épigénome ») et l’échappement immunitaire. Ensemble, ces facteurs génétiques et environnementaux permettent à des clones leucémiques de naître, d’échapper aux défenses de l’hôte et de mener au développement de la maladie. Dans certains cas, cela mènera au développement de « clones » leucémiques qui peuvent se propager entre individus et espèces. Dans ce dernier cas, l’environnement joue un rôle particulier sur la dynamique épidémiologique. La forte densité de moules, la température et les chocs thermiques sont des facteurs qui facilitent la survie et l’entrée des cellules tumorales libres chez de nouveaux hôtes via filtration, et leur persistance grâce à une immunosuppression liée au stress. Ainsi, les facteurs environnementaux agissent à la fois comme initiateurs/promoteurs de la transformation cellulaire et comme modulateurs de la transmission et de la prévalence à l’échelle des populations.

Bien que l’existence de la leucémie chez la moule est connue depuis longtemps, cette maladie a attiré l’attention au cours des dernières années suite à la découverte qu’elle peut se transmettre d’une moule à l’autre (Metzger et al., 2015; Metzger et al., 2016)). Les cellules leucémiques d’une moule sont relâchés dans l’eau, où elles peuvent survivent plusieurs jours [Burioli et al., 2021], et être recaptées par les moules saines environnantes, de la même espèces et même d’autres bivalves d’autres bivalves. C’est un des rares cas de transmission horizontale du cancer. Nous connaissions jusqu’à maintenant seulement deux autres types de cancers qui se transmettent horizontalement : un chez le chien (appelé « canine transmissible venereal tumor, CTVT ») qui a été décrit pour la première fois il y a plus de 150 ans, et un chez le tasminian devil, un cancer qui se transmet par morsures («devil facial tumor, DFT1»). Chez le chien, ce cancer, qui est apparu en Asie et qui se répand depuis plus de 4000 à 8000 ans, est maintenant retrouvé partout dans le monde. Chez la moule, on pense que ce cancer est beaucoup plus récent bien qu’il est fort possible qu’il ait été simplement passé sous les radars. On détecte présentement deux lignées cancéreuses clonales qui se transmettent, MtrBTN1 et MtrBTN2. En Europe, une étude récente sur plusieurs milliers d’échantillons récoltés sur les écosystèmes côtiers a établi qu’environ 1% des moules bleues (M. edulis) sont porteurs de la maladie via le clone MtrBTN2 (Hammel et al., 2022). Cette proportion est beaucoup plus élevée dans les écosystèmes portuaires (Hammel et al., 2024). Ceci soulève l’hypothèse que les ports pourraient offrir un environnement favorable, possiblement à cause de la pollution, au développement et à la propagation de cette maladie. En effet, les ports sont souvent des habitats pollués, confinés et immergés en permanence (sans contraintes de marée) avec une forte densité de moules. Cela soulève aussi la possibilité que l’encrassement biologique des navires pourrait favoriser la dissémination de la maladie. Au Canada, on les retrouve à la fois sur les côtés du Pacifique et de l’Atlantique. Bref, ces leucémies chez les bivalves, appelés communément « bivalve transmissible neoplasia » (BTNs). Bien que MtrBTN1 et MtrBTN2 ont fait l’objet d’une attention particulière considérant l’importance économique et écologique de la moule bleue (Mytilidae), on retoruve ces BTNs chez d’autres types de bivalves (Veneridae et Mactridae). Bien que la néoplasie hémocytaire soit présente chez les Ostreidae (huîtres), il n’y a pas de preuves concluantes de transmission horizontale interindividuelle chez cette famille. Une chose est certaine, cette leucémie transmissible chez les bivalves est unique au monde du fait que c’est le seul cancer transmis d’un hôte à l’autre, sans nécessité de contact direct.

Que ce soit les leucémies transmissibles ou non, une chose est certaine : ces cancers ont des répercussions importantes sur les écosystèmes marins côtiers. Dans le cas des épidémies par la transmission des cellules tumorales, on les retrouve partout sur la planète. Les épidémies sont souvent localisées, mais peuvent toucher plusieurs milliers d’individus dans des zones côtières spécifiques, notamment en Europe, Amérique du Nord et Asie. Elles seraient responsables, par exemple, des épisodes de mortalité de masse observés dans les régions côtières de plusieurs pays, notamment la France, les Pays-Bas, l’Amérique du Sud et l’Atlantique Nord [Yonemitsu et al., 2019 ; Baden et al., 2021 ; Capelle et al., 2021 ; Hammel et al., 2022].

Les épisodes de mortalité de masse en zones côtières ont des impacts socio-économiques importants et en cascade. La chute immédiate des récoltes en aquaculture et pêche (baisse de volumes, qualité dégradée) entraîne des pertes de revenus pour les producteurs, les transformateurs et les distributeurs, sans compter la hausse des coûts d’exploitation (diagnostics, biosécurité, nettoyage, relâchers compensatoires), d’assurances et d’endettement. Ils perturbent les marchés (hausse des prix, rupture d’approvisionnement, perte de contrats/exportations). Ces épisodes ont des conséquences directes sur l’emploi et le tourisme (plages fermées, odeurs, échouages), avec des effets multiplicateurs sur l’hôtellerie, la restauration et les services.. Au cours des dernières années, on rapporte une hausse et une intensification des mortalités massives de moules, cohérentes avec les pressions du changement climatique. Les vagues de chaleur marines sont plus fréquentes et durables, provocant ainsi des stress thermiques et des épisodes d’hypoxie, surtout lors des marées basses estivales. L’acidification et les événements de pH bas affectent la calcification et la physiologie des bivalves, tandis que les extrêmes de salinité perturbent l’osmorégulation. La combinaison de températures élevées et de maladies/parasites accroît la sensibilité, et les anomalies climatiques modulent la disponibilité de nourriture et la qualité de l’eau (eutrophisation, turbidité). Ces facteurs agissent en synergie avec la pollution et les pressions locales, conduisant à des mortalités plus fréquentes, étendues et imprévisibles.

Les mortalités massives ont également des conséquences importantes pour les écosystèmes marins côtiers. Elles réduisent, et ce de façon brutale, la biomasse de filtreurs clés (moules, huîtres), ce qui diminue la filtration de l’eau, augmente la turbidité et les blooms d’algues. Elles affectent directement l’oxygénation (risque d’anoxie). La disparition soudaine des bancs de bivalves, considérés comme les ingénieurs de l’écosystème, entraîne l’effondrement d’habitats qui servent d’abris pour plusieurs espèces, affectant ainsi la biodiversité. Les carcasses et la matière organique en décomposition peuvent modifier les cycles biogéochimiques (pics d’ammonium, sulfures), et favoriser des communautés opportunistes (bactéries). À plus long terme, la perte de diversité réduit la résilience de l’écosystème face aux stress environnementaux et sa capacité d’adaptation locale. Les vides écologiques favorisent l’invasion d’espèces non indigènes et la reconfiguration durable des communautés. Enfin, la déstabilisation des sédiments (moins de consolidation par les bivalves) accentue l’érosion côtière et la remise en suspension de contaminants, avec des effets cumulatifs sur la qualité des habitats et les services écosystémiques.

Considérant l’importance socio-économique et écologique des bivalves, il existe une panoplie de méthodes de surveillance impliquant de nombreux intervenants : scientifiques, aquaculteurs, bénévoles, etc. Sur le terrain, on procède à des observations directes (p. ex. comptage, état des colonies, mortalité, affaiblissement) et  à de l’échantillonnage saisonnier d’hémolymphe et/ou de tissus récoltés.

En laboratoire, il existe plusieurs méthodes. La plus simple est sans doute l’analyse qualitative de frottis d’hémolymphe en microscopie optique, où l’on mesure grossièrement la proportion d’hémocytes anormaux et le comptage d’hémocytes. Ces analyses sont souvent complémentées par la cytométrie en flux, une méthode plus quantitative pour mesurer les profils anormaux. La cytométrie en flux peut aussi être utilisée pour mesurer les marqueurs de prolifération (BrdU/EdU, Ki-67 selon disponibilité d’anticorps) ou du cycle cellulaire (par un marquage à l’iodure de propidium et de DAPI (4’,6-diamino-2-phenylindole), un marqueur de fluorescence qui s’intercale dans l’ADN génomique qui permet de mesurer les cellules en phase S/G2/M). À ces études cytologiques peuvent s’ajouter des études histologiques avec des colorations standard qui permettent de mesurer l’infiltration hémocytaire anormalement élevée dans les tissus (branchies, manteau, muscle).

Au cours des dernières années, des marqueurs moléculaires se sont ajoutés à la boîte à outils des scientifiques qui visent essentiellement à caractériser le type de leucémie. On peut par exemple utiliser les méthodes d’amplification par PCR combinées aux séquençages des amplicons pour détecter la présence de leucémies qui originent de prolifération clonale transmises horizontalement. Avec la démocratisation des méthodes de séquençage à haut débit, on peut simplement séquencer au complet les génomes des moules échantillonnées et ainsi mieux étudier les mécanismes de transformation (mutations) impliqués. Le développement de la technologie de séquençage Nanopore est particulièrement utile pour le monitoring en régions éloignées car on peut séquencer directement sur le terrain le génome des bivalves. Nous avons d’ailleurs utilisé cette méthode pour séquencer les génomes de moules bleues aux Kerguelen, un groupe d’îles de la région subantarctique (Ferchiou et al., 2024). Elles comptent parmi les endroits les plus isolés de la planète. L’autre avantage de cette technologie est qu’elle permet non seulement de séquencer l’ADN génomique (nucléaire et mitochondrial), mais de détecter les anomalies épigénétiques du même coup en mesurant directement la méthylation des cytosines. On peut ainsi étudier les régions anormalement hypo- ou hyperméthylées et les gènes susceptibles d’être anormalement exprimés lors de la leucémie.

Ces méthodes sont complétées par des échantillonnages stratifiés. Personnellement, nous préférons l’échantillonnage d’hémolymphe sur cartes FTA (Flinders Technology Associates). Ces cartes sont faites de papier imprégné de produits chimiques qui permettent de collecter, stabiliser, conserver et transporter des acides nucléiques (ADN/ARN) à température ambiante. Les cartes lysent les cellules, dénaturent les protéines et protègent les acides nucléiques contre la dégradation, les fixant dans les fibres de la matrice pour des analyses ultérieures. Leur utilisation évite l’échantillonnage qui requiert une chaîne de froid ou de produits chimiques en solution. Elles facilitent également la bancarisation des échantillons à faible coût, permettant de procéder à des études moléculaires rétrospectives dans le futur.

Ces méthodes de surveillance sont encadrées par plusieurs organismes. En France, par exemple, on retrouve le Réseau National d’Observation (RNO) et le Réseau de surveillance des maladies des mollusques REMORA/REMATA selon les régions; en contexte français, REMATA est souvent utilisé pour le Réseau de surveillance des maladies des mollusques en Outre-Mer Atlantique. Au Canada, la surveillance est assurée par Pêche et Océans Canada, les ministères provinciaux et d’autres organismes qui gravitent autour de la biologie marine et de l’aquaculture.

Références

Baden S, Hernroth B, Lindahl O. Declining populations of Mytilus spp. in North Atlantic coastal waters—a Swedish perspective. Journal of Shellfish Research. 2021 Sep;40(2):269-96.

Burioli EA, Hammel M, Bierne N, Thomas F, Houssin M, Destoumieux-Garzón D, Charrière GM. Traits of a mussel transmissible cancer are reminiscent of a parasitic life style. Scientific Reports. 2021 Dec 16;11(1):24110.

Capelle JJ, Garcia AB, Kamermans P, Engelsma MY, Jansen HM. Observations on recent mass mortality events of marine mussels in the Oosterschelde, the Netherlands. Aquaculture International. 2021 Aug;29(4):1737-51.

Ferchiou S, Caza F, Villemur R, Betoulle S, St-Pierre Y. From shells to sequences: A proof-of-concept study for on-site analysis of hemolymphatic circulating cell-free DNA from sentinel mussels using Nanopore technology. Science of The Total Environment. 2024 Jul 15;934:172969.

Hammel M, Simon A, Arbiol C, Villalba A, Burioli EA, Pépin JF, Lamy JB, Benabdelmouna A, Bernard I, Houssin M, Charrière GM. Prevalence and polymorphism of a mussel transmissible cancer in Europe. Molecular Ecology. 2022 Feb;31(3):736-51.

Hammel M, Touchard F, Burioli EA, Paradis L, Cerqueira F, Chailler E, Bernard I, Cochet H, Simon A, Thomas F, Destoumieux-Garzón D. Marine transmissible cancer navigates urbanized waters, threatening spillover. Proceedings of the Royal Society B. 2024 Feb 21;291(2017):20232541.

Metzger MJ, Reinisch C, Sherry J, Goff SP. Horizontal transmission of clonal cancer cells causes leukemia in soft-shell clams. Cell. 2015 Apr 9;161(2):255-63.

Metzger MJ, Villalba A, Carballal MJ, Iglesias D, Sherry J, Reinisch C, Muttray AF, Baldwin SA, Goff SP. Widespread transmission of independent cancer lineages within multiple bivalve species. Nature. 2016 Jun 30;534(7609):705-9.

Yonemitsu MA, Giersch RM, Polo-Prieto M, Hammel M, Simon A, Cremonte F, Avilés FT, Merino-Veliz N, Burioli EA, Muttray AF, Sherry J. A single clonal lineage of transmissible cancer identified in two marine mussel species in South America and Europe. Elife. 2019 Nov 5;8:e47788.

Vidéo éducatifs

Les aventures des cellules cancéreuses transmises entre bivalves marins : un point de vue génétique.

Laboratoire BOREA : https://www.youtube.com/watch?v=oIXzL89suK8